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關于公開征求《藥物注射劑研發技術指導意見》意見的通知

为进一步贯彻中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械AG官方入口的意见》(厅字〔2017〕42号)精神,提高药物注射剂研发的立题合理性,促进药物注射剂研发和生产水平的提升,严格药品注册审评审批技术要求,我中心结合国内外相关指导原则和通用技术指南,起草了《藥物注射劑研發技術指導意見》,现向社会公开征求意见。征求意见截止日期:2018年4月15日。       


聯系人:趙明


電子郵箱:zhaom@cde.org.cn

                                                                国家食品药品监督管理总局药品审评中心

                                                       2018年03月13日



藥物注射劑研發技術指導意見

(征求意見稿)

第一章 总论

第一节 为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械AG官方入口的意见》,严格药物注射剂审评审批有关要求,我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》(以下简称意见)。


第二节 本意见适用于药品上市许可持有人药物研发,也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂(包括多组分生化药注射剂)和生物制品注射剂,不适用于中药注射剂。


第二章 药物注射剂总体考虑


第三节 剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发,以满足临床治疗需求为前提,并综合药物的理化性质、生物学特性等因素,做出科学、合理的选择。


第四节 严格注射剂研发监管。与口服制剂相比,注射剂直接注入人体,是风险程度高的药物剂型。一般情况下,口服制剂已可满足临床需求的,不建议研发注射剂;肌肉注射能够满足临床需求的,不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发,应充分考虑剂型特点和优势,并通过临床试验验证其临床价值及安全性。


第五节 严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据,着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如,需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化,能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。


第六节 对于多组分生化药物和生物制品注射剂,除考虑上述第三、四、五条要求外,还需充分结合自身特点,体现其生物学特性。


第三章 注射剂研发技术要点


第七节 注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发,从药物的安全性、有效性、稳定性考虑,应具有明显的临床优势。


第八节 药学方面须满足的基本要求


藥物注射劑研發的藥學方面須滿足如下基本要求:


一是處方要求。注射劑所采用的原料藥、輔料、包裝容器/材料須符合供注射用的質量要求,並進行登記、公示,與制劑共同審評。對于原料、輔料、包裝容器/材料應建立完善的質量保證體系,在雜質(包括元素雜質等)、微生物限度、熱原/細菌內毒素等方面應建立嚴格的控制措施和標准。藥物和輔料、包材的相容性應符合要求。對于仿制藥應盡量按照與參比制劑一致的原則選擇原料藥、輔料,通過質量源于設計的原理進行處方、工藝研究;對特殊類型注射劑,需客觀的、有針對性的評價原料、輔料和包裝材料間的相容性,並結合工藝過程確認輔料的性質對制劑特性的影響。


注射劑中應對抑菌劑的使用嚴格控制,原則上不建議使用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑,應建立抑菌劑的質量要求,並按照中國藥典現行版要求提供抑菌效力驗證結果及安全性的綜合評價。除另有規定外,靜脈注射、鞘內注射、硬膜外注射等注射劑,不得添加抑菌劑。


二是工藝要求。滅菌/無菌生産工藝是注射劑的關鍵工藝步驟,須依據滅菌決策樹選擇合理的滅菌/無菌生産工藝,對滅菌/無菌工藝進行驗證,並提供在擬定的工業生産規模生産線進行的工藝驗證方案和報告。關注特殊類型注射劑生産過程中影響制劑特性的工藝因素,對生産工藝進行驗證,並提供在擬定的商業化生産線進行的工藝驗證方案和報告。申報上市的注冊批應該確實保證産品和工藝過程具有工業生産規模下的可行性,並提供驗證資料。對特殊類型注射劑,注冊批生産規模一般至少是工業生産規模的五分之一或至少生産1000支/瓶,兩者中選較大者。對工業生産規模少于1000支/瓶的特殊品種,注冊批生産規模應與工業生産規模一致。


三是藥物包材相容性。對于直接接觸藥品的包材,重點關注因素包括容器的保護作用、相容性(詳見化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(20161228)、化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)、化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行))、安全性與功能性,注射劑所用包材應在滿足臨床使用需要的同時與藥物及輔料具有良好的相容性。對于玻璃容器應關注藥液對玻璃的侵蝕。


四是質量研究、質量標准和穩定性。應研究注射劑的原料、輔料、包裝材料的質量,建立質量標准。對制劑應進行全面的質量研究和穩定性(趨勢)研究,在確保無菌、熱原/細菌內毒素符合要求基礎上,結合具體制劑品種的特點開展針對性的質量研究並制定相關質量標准。


質量及質量標准應關注工藝過程、使用過程中注射劑的質量(物理、化學和生物學特性)。


注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗,必要時應進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。對于臨用前要調配的産品,應研究調配過程及其調配物的穩定性,確保調配、使用過程中藥物的安全性、有效性。對注射劑或調配物與給藥器具的相容性、給藥過程中給藥器具對藥物的吸附進行研究。


五是特殊類型注射劑。應研究藥物釋放等與安全性、有效性、質量可控性有關的指標並建立相應標准,必要時應通過動物試驗放行,並提出替代方法;應考察制劑的形態學等物理特性對制劑安全性、有效性、穩定性的影響。鼓勵進行制劑體內釋放及處置過程的研究。


第九节 临床使用方面须满足的基本要求。


爲便于臨床使用和控制風險,必須針對臨床使用過程各個環節的特殊要求,開展全面系統的研究,並將其納入說明書相關項下,指導臨床用藥。


以靜脈滴注的粉針劑爲例,需要說明包括但不限于其溶解環節的溶媒選擇和溶解方法;稀釋環節的稀釋液選擇(應關注稀釋液的pH值、滲透壓等)和操作方法、操作環境、藥物相互作用及配伍禁忌,稀釋後的貯存條件及貯存時間,以及使用前檢查要求;給藥部位選擇、滴注濃度及速度、多次給藥時留置針的處置,給藥過程中及給藥後的注意事項,以及多路靜脈通道的相互影響;藥物配伍穩定性;患者用藥須知等。對于兒童用制劑,尚需有准確的劑量分割方法等。


其他制劑應結合制劑及其工藝的特點進行相關研究。


第四章 其他要求


第十节 严格注射剂说明书管理。说明书中用法用量,应遵循能采用口服途径给药的尽量不采用注射途径给药的基本原则。在注射剂产品说明书中,应标明在临床紧急救治或不能经口服用药情况下使用,或作为暂时不能经口服用药的临时替代等提示性内容。

 

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